期刊名称：Communications Biology
影响因子：5.1
期刊分区：JCR 1区/中科院1区
发表时间：2024年9月
作者单位：南京中医药大学
相关疾病：非小细胞肺癌
样本类型：裸鼠皮下移植瘤组织、血清
相关产品：癌症分子机制研究一站式解决方案
展开剩余92%其他信息：中药、多组学联合分析、网络药理学、体内外功能验证
1.前言
今天与大家分享一篇通过多组学技术研究经典中药附子（Aconiti Lateralis Radix Praeparata）中的生物碱对非小细胞肺癌抑制机制的文章。研究结合肺癌样本和药物靶点分析，揭示了附子生物碱通过调控PI3K/Akt-mTOR信号通路和糖酵解途径，抑制非小细胞肺癌细胞的生长。这一发现为附子在临床治疗中的应用提供了科学依据。文章于2024年9月发表在《Communications Biology》（IF=5.1）杂志上，标题为“Alkaloids of Aconiti Lateralis Radix Praeparata inhibit growth of non-small cell lung cancer by regulating PI3K/Akt-mTOR signaling and glycolysis”。
2.研究背景
肺癌是全球最常见的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。由于NSCLC具有较高的复发率和转移率，导致其治愈率和生存率较低。目前，治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。晚期NSCLC患者常依赖手术和放疗，但化疗和放疗常伴随疲乏、恶心、胃肠道反应等副作用，且分子靶向治疗容易产生耐药性。相比之下，中药治疗不仅能够改善患者的生活质量，还能有效缓解症状，且安全性较高。因此，探讨中医药在非小细胞肺癌治疗中的应用具有重要的临床意义。
附子作为传统中医中的经典药材，其抗癌作用已经得到多项研究的证实。临床上，附子常用于治疗肺癌、胃癌等恶性肿瘤。现代研究发现，附子中的某些生物碱成分具有抗癌效果，但其具体的作用机制尚未明确。因此，本研究旨在结合肺癌样本和药物靶点分析，深入探讨附子生物碱在非小细胞肺癌治疗中的潜在机制。
3. 研究样本
代谢组学：FZA灌胃处理的裸鼠血清样本（n=7）+PBS灌胃处理的裸鼠血清样本（n=7）+未移植对照组的裸鼠血清样本（n=7）
4. 实验设计
本研究首先从附子中提取并纯化了附子生物碱（FZA）和附子多糖（FZP）。随后，研究人员采用裸鼠皮下移植瘤模型，评估了附子、FZA和FZP在抗NSCLC方面的活性。接着，采用质谱技术对FZA中的有效化学成分进行了分析和鉴定，以明确其化学组成。为了深入探究FZA抗NSCLC的作用机制，研究人员结合蛋白质组学技术、非靶向代谢组学以及网络药理学分析方法，系统地探索了FZA的潜在作用靶点及相关信号通路。在此基础上，研究人员进一步通过蛋白质免疫印迹实验等手段验证了FZA的作用机制，阐明了其在抗NSCLC过程中的生物学效应，并揭示了其对关键信号通路的调控作用。
图1 研究流程
5. 研究结果
（1）FZA在体内和体外均抑制NSCLC生长
为了评估FZA和FZP的体内抗肿瘤效果，研究人员对A549皮下移植瘤裸鼠进行了不同处理，包括PBS、FZ、FZA、FZP以及顺铂（阳性对照）。结果显示，与PBS组相比，治疗组的肿瘤生长速度减缓，尤其是FZA组的肿瘤体积显著减小（图2A）。同时，FZA组的肿瘤重量抑制最为明显，其疗效与顺铂组相当，而FZP的抑瘤活性相对较弱（图2B）。病理分析表明，经FZ、FZA、FZP治疗后，肿瘤细胞的异常特征得到了明显改善（图2D）。此外，FZA给药后，小鼠体重及主要器官未见明显毒性反应（图2C、2F）。体外实验进一步显示，FZA对五种NSCLC细胞系具有显著的细胞毒性（图2G），并且其抑制效果呈时间和浓度依赖性（图2H）。这些结果表明，FZA在体内外均能有效抑制NSCLC的生长。
图2 FZA在体内和体外均抑制NSCLC生长
（2）FZA的组分鉴别
体内外研究证实，附子的有效成分为FZA。为进一步剖析FZA的组成，研究人员运用质谱技术对其化学特征进行分析。分析结果表明，FZA中含有53种生物碱成分，图3展示了其中部分代表性成分的结构。
图3 FZA中代表性成分的结构
（3）蛋白质组学分析
为了探究FZA抑制NSCLC生长的机制，本研究利用蛋白质组学技术，对FZA灌胃处理和PBS灌胃处理的皮下移植瘤组织样本的蛋白质组进行了分析。成功筛选出238个差异表达蛋白，并以热图形式展示了这些蛋白的表达情况（图4A-B）。进一步地，基于这些差异蛋白，研究还进行了蛋白相互作用（PPI）分析及通路富集分析（图4C-E）。结果显示，这些差异蛋白主要参与肿瘤代谢过程，并且主要富集在PI3K/Akt-mTOR、糖酵解/糖异生等关键通路中。
图4 采用蛋白质组学技术分析FZA治疗NSCLC的作用机制
（4）代谢组学分析
为了探究FZA对代谢的影响，研究采用非靶向代谢组学方法，分析了FZA灌胃处理组、PBS灌胃处理组及未移植对照组的裸鼠血清样本中的代谢物变化。结果显示，各组样本可以明显区分开（图5A），其中FZA组与PBS组明显分离且更接近对照组（图5B），这些结果凸显了FZA的抗NSCLC作用。通过对比FZA组与PBS组，研究人员鉴定出32种差异代谢物（图5C），并基于这些代谢物进行了通路富集分析，构建了相应的化合物-反应-酶-基因网络（图5D-E）。研究结果表明，FZA可能通过调节TCA循环和糖酵解来发挥其抗NSCLC的作用。
图5 采用代谢组学技术研究FZA治疗NSCLC的作用机制
（5）蛋白质组学、代谢组学联合分析
为了深入探究FZA抗NSCLC的作用机制，研究将蛋白质组学与代谢组学结果进行联合分析。通过构建差异蛋白和代谢物的分子作用网络，揭示它们之间的相互作用关系（图6A）。同时，相关性分析进一步探讨了蛋白质和代谢物之间的内在联系（图6B）。结果显示，FZA可能通过调节肿瘤能量代谢来发挥其抗NSCLC作用。
图6 蛋白质组学和代谢组学的联合分析
（6）预测药物靶点
为了进一步的探寻药物靶点，研究通过GeneCards、TTD、OMIM等在线数据库，确定了NSCLC的潜在靶点，再与FZA的靶点进行比对分析，筛选到34个关键靶点（图7A）。PPI网络分析显示，FZA通过作用于AKT1、EGFR等核心靶标发挥疗效（图7B）。同时，构建的药物-成分-靶标-疾病网络展示了FZA成分与靶点之间的复杂关系（图7C）。KEGG和GO通路富集分析表明，FZA主要通过PI3K/Akt信号通路等机制对NSCLC产生疗效（图7D-E）。综上推测，FZA可能通过调节PI3K/Akt通路，影响肿瘤能量代谢，从而发挥抗肿瘤作用。 如果您对癌症药物靶点预测感兴趣，我们的癌症研究一站式解决方案可提供全面的药物靶点筛选服务。我们可以根据您的蛋白质组学数据，如癌与非癌组织比较得到的差异表达蛋白，结合在线数据库预测癌症潜在靶点进行比对分析。若您的样本涉及已知有效成分的药物干预，我们还能进一步整合药物作用靶点信息，精准锁定潜在治疗靶点。
图7 预测FZA治疗NSCLC的作用靶点
（7）FZA通过PI3K/Akt-mTOR途径调控有氧糖酵解
研究设计了一系列验证实验。结果显示，FZA处理使NSCLC细胞乳酸含量降低，培养液pH值升高，同时细胞内葡萄糖及TCA循环中间产物增加（图8A-B），表明代谢从糖酵解转向氧化磷酸化。进一步检测发现，FZA并不影响参与糖酵解的关键酶，而是剂量依赖性地抑制p-PI3K、p-Akt和p-mTOR的表达（图8C-E）。此外，PI3K抑制剂LY294002与FZA联用时，细胞活力显著降低，表明PI3K/Akt-mTOR失活增强了FZA的抑制作用（图8F-G）。这些结果证实FZA通过PI3K/Akt-mTOR信号通路调控糖酵解，从而发挥抗NSCLC作用。
图8 FZA调控NSCLC细胞的有氧糖酵解
6.结论
附子生物碱（FZA）通过调控PI3K/Akt-mTOR信号通路抑制NSCLC细胞的糖酵解，进而发挥其抗肿瘤作用。具体来说，FZA能够显著抑制NSCLC的生长，且这一效果在体外细胞实验和体内动物模型中均得到了验证。在机制方面，研究发现FZA的抗肿瘤作用主要是通过调节PI3K/Akt-mTOR信号通路，进而影响肿瘤细胞的能量代谢，特别是糖酵解过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。这些研究结果为FZA作为NSCLC潜在治疗药物提供了有力的科学依据。
7.总结
本研究通过多组学技术（蛋白质组学+代谢组学），系统地探讨了附子生物碱（FZA）在NSCLC治疗中的潜力及其作用机制。研究结果表明，FZA能够有效抑制NSCLC的生长，并通过调控关键信号通路和代谢过程，展现了其作为抗肿瘤药物的巨大潜力。这些重要发现不仅为FZA未来的临床应用奠定了坚实基础，也为传统中药的现代化研究提供了全新的视角。
在本研究中，研究人员采用系统全面的方法筛选药物靶点，值得借鉴学习。他们利用GeneCards、TTD和OMIM等在线数据库，预测NSCLC和FZA的潜在靶点，并通过交集分析锁定34个核心靶点。后续分析表明，FZA主要通过PI3K/Akt信号通路等关键路径发挥抗肿瘤作用。
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通过深入解读本篇文献，相信大家对如何运用多组学技术开展癌症研究有了更全面的理解。
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文献原文：
Zhang W,Cai S,Qin L, et al. Alkaloids of Aconiti Lateralis Radix Praeparata inhibit growth of non-small cell lung cancer by regulating PI3K/Akt-mTOR signaling and glycolysis. Commun Biol. 2024;7 (1):1118. doi:10.1038/s42003-024-06801-6
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